El diseño de proteínas tiene como objetivo crear anticuerpos personalizados para terapia, biosensores para diagnóstico o enzimas para reacciones químicas. Un equipo de investigación internacional ha desarrollado un método para diseñar mejor proteínas nuevas de gran tamaño y producirlas con las propiedades deseadas en el laboratorio. Su enfoque implica una nueva forma de aprovechar el poder del software Alphafold2 basado en inteligencia artificial, por el que se otorgó el Premio Nobel de Química 2024.
Ya sea como componentes básicos, sistemas de transporte, enzimas o anticuerpos, las proteínas desempeñan funciones importantes en nuestro cuerpo. Por eso, los investigadores están intentando recrearlas o diseñar las llamadas proteínas de novo que no se encuentran en la naturaleza. Estas proteínas sintéticas están diseñadas para unirse a virus específicos o transportar fármacos, por ejemplo. Los científicos están utilizando el aprendizaje automático para diseñarlos. Recientemente, los avances en este campo han sido galardonados con el Premio Nobel de Química: el Premio Nobel de este año fue para David Becker, pionero del diseño de proteínas de novo y del software alphafold2, Demis Hassabis y John Jumper. Este software permite predecir estructuras de proteínas en la computadora con alta precisión.
Un equipo internacional dirigido por Hendrik Dietz, profesor de nanotecnología biomolecular en la Universidad Técnica de Munich (TUM) y Sergey Ovchinnikov, profesor de biología en el MIT, ha desarrollado un método que utiliza predicciones de la estructura exacta de Alphafold2 con un llamado gradiente. Métodos derivados para el diseño eficiente de proteínas. Fue publicado en la revista ciencia
El descenso de gradiente es un método común para la optimización del modelo. En un proceso paso a paso, se puede utilizar para detectar desviaciones de la función objetivo deseada y ajustar los parámetros hasta lograr el resultado óptimo. En el diseño de proteínas, el descenso de gradiente se puede utilizar para comparar la estructura de una nueva proteína predicha por AlphaFold2 con la estructura proteica deseada. Esto permite a los científicos optimizar aún más su cadena de aminoácidos recientemente diseñada y la estructura resultante. Este último determina en gran medida la estabilidad y función de las proteínas y depende de interacciones energéticas sutiles.
Superposición virtual de bloques de construcción.
El nuevo método permite diseñar nuevas proteínas más grandes que nunca y adaptarlas a las propiedades deseadas, por ejemplo, uniéndose específicamente a otras proteínas. Su proceso de diseño difiere de enfoques anteriores en varios aspectos.
“Diseñamos el proceso para nuevas proteínas de modo que inicialmente ignoramos los límites de lo que es físicamente posible. Normalmente, sólo se supone uno de los 20 posibles bloques de construcción en cada punto de la cadena de aminoácidos. En su lugar, utilizamos una variante que virtualmente representa todas las posibilidades”, dijo Christopher Frank, candidato a doctorado en la Cátedra de Nanotecnología Biomolecular y primer autor del estudio.
Esta superposición virtual no puede traducirse directamente en una proteína producible real. Pero permite optimizar la proteína de forma iterativa. “Mejoramos la disposición de los aminoácidos a lo largo de varias iteraciones hasta que la nueva proteína se aproxima mucho a la estructura deseada”, dice Christopher Frank. Esta estructura optimizada se utiliza luego para determinar la secuencia de aminoácidos que realmente se puede ensamblar en una proteína en el laboratorio.
Prueba crítica: ¿Cómo se sostiene la predicción en la vida real?
La prueba definitiva para todas las proteínas recientemente diseñadas: ¿la estructura real coincide con la estructura prevista y la función deseada? Utilizando el nuevo método, el equipo diseñó virtualmente más de 100 proteínas, las produjo en el laboratorio y las probó experimentalmente. “Pudimos demostrar que las estructuras que diseñamos eran en realidad muy parecidas a las estructuras producidas”, afirma Christopher Frank.
Utilizando su nuevo método, pudieron crear una proteína que consta de 1000 aminoácidos. “Esto nos acerca al tamaño de los anticuerpos y, al igual que con los anticuerpos, podemos integrar varias funciones deseadas en dichas proteínas”, explica Hendrik Dietz. “Estos pueden ser, por ejemplo, motivos para detectar y suprimir patógenos.”0