Los organismos vivos monitorean el tiempo (y reaccionan a él) de diversas maneras, desde detectar luz y sonido en microsegundos hasta responder fisiológicamente de maneras preprogramadas, a través de sus ciclos diarios de sueño, ciclos menstruales mensuales o cambios estacionales.
Esta capacidad de responder en diferentes escalas de tiempo es posible gracias a interruptores moleculares o nanomáquinas que actúan o se comunican como temporizadores moleculares precisos programados para encenderse y apagarse en respuesta al entorno y al tiempo.
Ahora, en una nueva investigación, los científicos de la Universidad de Montreal han recreado y validado con éxito dos mecanismos distintos que pueden programar las tasas de activación y desactivación de nanomáquinas en organismos vivos en múltiples escalas de tiempo.
Sus hallazgos se publican Revista de la Sociedad Química Estadounidense. Su progreso sugiere cómo los ingenieros pueden aprovechar los procesos naturales para mejorar la nanomedicina y otras tecnologías, al tiempo que ayudan a explicar cómo evolucionó la vida.
Analogía de la puerta
Los interruptores biomoleculares o nanomáquinas, generalmente hechos de proteínas o ácidos nucleicos, son los elementos prácticos de la maquinaria de la vida. Realizan miles de funciones clave, incluidas reacciones químicas, transporte de moléculas, almacenamiento de energía y permitir el movimiento y el crecimiento.
Pero, ¿cómo han evolucionado estos interruptores para activarse en diferentes escalas de tiempo? Esta es una pregunta clave que ha fascinado a los químicos durante mucho tiempo, y desde el trabajo pionero de Monod-Wyman-Changex y Koshland-Nemethy-Filmer en la década de 1960, generalmente se plantea la hipótesis de dos mecanismos populares para regular la activación de interruptores biomoleculares.
“La analogía de una puerta es conveniente para ilustrar estos dos procesos”, afirma el profesor de química de la UdeM Alexis Vallée-Baylis, investigador principal del nuevo estudio.
“La puerta cerrada representa la estructura inactiva del interruptor o nanomáquina, mientras que la puerta abierta representa su estructura activa. Es la interacción entre el interruptor y su molécula activa, como la luz o una molécula, la que dicta el tipo de proceso de activación”.
“En un mecanismo de ajuste individual, la molécula activa, o el individuo, sostiene la manija de la puerta cerrada, lo que proporciona la fuerza para abrirla rápidamente”, explica Vallee-Bellisle. “En el proceso de selección conformacional, la molécula activa debe esperar a que la puerta se abra espontáneamente antes de poder interactuar y bloquearla en la estructura abierta posterior”.
Aunque estos dos procesos se han observado en muchas proteínas, sólo recientemente los científicos se han dado cuenta de que estos procesos pueden emplearse para crear mejores nanosistemas.
Utiliza ADN para crear una nanopuerta
Para desentrañar el misterio detrás de estos dos procesos y su función, los investigadores han logrado reconstruir una “puerta” molecular común utilizando ADN. Aunque el ADN es más conocido por su capacidad para codificar el código genético de la mayoría de los organismos vivos, varios bioingenieros también han comenzado a utilizar su química simple para crear objetos a nanoescala.
“En comparación con las proteínas, el ADN es una molécula altamente programable y versátil”, afirmó Dominique Lauzon, investigador asociado en química de la UDEM y coautor del nuevo estudio. “Es como los bloques químicos de Lego que nos permiten crear cualquier cosa que nos propongamos a nanoescala”.
Mil veces más rápido
Utilizando ADN, los científicos de la UdeM han creado una “puerta” de 5 nanómetros de ancho que puede activarse mediante dos procesos distintos utilizando la misma molécula activa. Esto permite a los investigadores comparar directamente ambos procesos de conmutación sobre la misma base, probando sus principios de diseño y programabilidad.
Descubrieron que el interruptor de la “manija de la puerta” (ajuste inductivo) se activa y desactiva mil veces más rápido porque la molécula actuadora proporciona la energía para acelerar la apertura de la puerta. Por el contrario, un interruptor muy lento sin manija (selección constructiva) se puede programar para que se abra mucho más lentamente, aumentando la fuerza de interacción con la puerta cerrada.
“Descubrimos que en realidad podíamos cambiar la tasa de activación de horas a segundos diseñando los mangos moleculares del programa”, explicó el primer autor Carl Prevost-Tremblay, estudiante de posgrado en bioquímica.
“También pensamos que esta capacidad de programar la tasa de activación de interruptores y nanomáquinas podría encontrar muchas aplicaciones en nanotecnología donde los eventos químicos deben programarse en momentos específicos”.
Hacia nuevas tecnologías de administración de medicamentos
Un campo que se beneficiará enormemente del desarrollo de nanosistemas que se activan y desactivan a diferentes velocidades es la nanomedicina, cuyo objetivo es desarrollar sistemas de administración de fármacos con velocidades de liberación programables.
Esto ayudará a reducir la frecuencia con la que un paciente toma un medicamento y ayudará a mantener la concentración adecuada del medicamento en el cuerpo durante la duración del tratamiento.
Para demostrar la alta programabilidad de ambos procesos, los investigadores diseñaron y probaron un portador de fármaco antipalúdico que puede liberar su fármaco a cualquier ritmo programado.
“Al diseñar un mango molecular, creamos un vehículo que permite la liberación rápida e inmediata del fármaco mediante la simple adición de una molécula activa”, dijo Achille Vigneault, estudiante de maestría en ingeniería biomédica y también autor del estudio. “Y en ausencia de un mango, también desarrollamos un vehículo que proporciona una liberación lenta y continua programable del fármaco tras la activación”.
Los hallazgos también desmitifican los distintos roles evolutivos y las ventajas de los dos procesos de señalización y explican por qué algunas proteínas han evolucionado para ser activadas por un proceso sobre el otro, dijeron los científicos.
“Por ejemplo, los receptores celulares que requieren una activación rápida para detectar la luz o el olor probablemente se beneficien de un mecanismo de ajuste inducido rápido”, dijo Valli-Bellisle, “mientras que procesos como la inhibición de la proteasa, que tienen lugar durante varias semanas, ciertamente se benefician de una activación más lenta”. Mecanismos constitutivos.
Acerca de esta investigación
“Programación de la dinámica del contacto químico: ajuste inducido frente a selección conformacional”, de Carl Prévost-Tremblay, Achille Vigneault, Dominique Lauzon y Alexis Vallée-Bellisle, se publicó el 19 de diciembre de 2024 en el Journal of the American Chemical Society. La financiación fue proporcionada por el Consejo Nacional de Investigación en Ciencias e Ingeniería de Canadá, el Programa de Cátedras de Investigación de Canadá, Les Fonds de Recherche du Québec – Nature et Technologies y la Red Proteo.