Entre los cientos de miles de compuestos químicos producidos por las plantas, algunos pueden ser la clave para tratar enfermedades y dolencias humanas. Pero recrear estas moléculas complejas y naturales en el laboratorio a menudo requiere un proceso de prueba y error tedioso y que requiere mucho tiempo.
Ahora, los químicos de Scripps Research han demostrado cómo las nuevas herramientas computacionales pueden ayudarlos a producir compuestos naturales complejos de manera más rápida y eficiente. Utilizaron su enfoque, que se describe la naturaleza El 23 de diciembre de 2024, para sintetizar 25 picrotoxinas diferentes, compuestos que se encuentran principalmente en plantas y tienen el potencial de alterar las vías cerebrales.
“Aprovechar compuestos vegetales tan complejos para facilitar el diseño de fármacos ha sido increíblemente difícil”, dijo el autor principal Ryan Shenvey, profesor de Scripps Research. “La capacidad de combinar predicciones virtuales con experimentos del mundo real marca un punto de inflexión en la forma en que diseñamos y fabricamos moléculas”.
Los picrotoxanos, que se encuentran en las semillas de algunas hierbas asiáticas e indias, afectan el sistema nervioso de los mamíferos; Se unen a los mismos receptores cerebrales a los que apunta el medicamento para la ansiedad y el sueño Valium. En algunas culturas se han utilizado como pesticidas o para matar peces. Debido a que estos compuestos pueden ingerirse por vía oral y afectar la función cerebral, investigadores como Senvi están interesados en saber si pueden tener potencial terapéutico. Sin embargo, los científicos sólo han podido producir unas pocas picrotoxinas en el laboratorio, lo que dificulta su manipulación y estudio.
“Al igual que otros metabolitos vegetales, los átomos de las picrotoxinas están organizados de una manera compleja que hace que su comportamiento sea difícil de predecir”, dice Shenvi. “No podemos asumir que una reacción que funciona para sintetizar una picrotoxina funcionará en otra, incluso si parece casi idéntica”.
Shenwei y Chunyu Li, estudiantes de posgrado de Scripps Research, estaban luchando por sintetizar picrotoxina y recurrieron a modelos informáticos avanzados para predecir nuevas formas de producir picrotoxina a partir de componentes químicos básicos. Primero crearon una biblioteca virtual de posibles compuestos intermedios que podrían formarse durante la síntesis de picrotoxinas. Luego, utilizaron un modelo conocido como teoría funcional de la densidad (DFT) para analizar el comportamiento de estos intermedios, señalando aquellos que podrían tener éxito y conducir rápidamente a compuestos neuroactivos.
Cuando el grupo probó cinco vías de síntesis de picrotoxinas sugeridas por el modelo (se predijo que tres tendrían éxito y dos que fracasarían), los cinco resultados fueron correctos.
“La DFT se utiliza generalmente post-hoc, para explicar datos experimentales y cómo funciona una reacción química, por lo que era escéptico de que funcionara de esta manera predictiva”, dice Shenvi. “Y me sorprendió cuando funcionó tan bien”.
Sin embargo, utilizar DFT para todos los intermediarios posibles todavía requiere relativamente tiempo. Shenvi y Lee querían ampliar su enfoque y hacerlo más rápido para producir más picrotoxina. Utilizaron una técnica de reconocimiento de patrones subyacente a muchos programas modernos de inteligencia artificial (IA) para encontrar patrones en los resultados de DFT. Pudieron desarrollar un nuevo modelo estadístico que predijo el éxito de la respuesta en una fracción del tiempo. Utilizando ese modelo, identificaron estrategias de síntesis para 25 picrotoxinas y demostraron en el laboratorio que funcionaban.
“Este método simplemente no nos permitió producir picrotoxina”, dijo Lee. “Esto allana el camino para que los químicos resuelvan otros problemas de síntesis difíciles”.
Shenvi dijo que el laboratorio ya está aplicando el método a otros problemas. Planean continuar probando las 25 picrotoxinas que ahora pueden producir para ver cómo afectan la biología de los mamíferos.
Este trabajo fue apoyado por fondos de los Institutos Nacionales de Salud (GM122606) y una beca de posgrado Dale Boga de la Escuela de Graduados en Ciencias Químicas y Biológicas de Skaggs.