Un químico de la Universidad de Texas en Dallas y sus colegas han desarrollado una nueva reacción química que permite a los investigadores sintetizar selectivamente versiones diestras o zurdas de “moléculas espejo” que se encuentran en la naturaleza y evaluarlas para su uso potencial contra el cáncer, las infecciones y más. , depresión, inflamación y una serie de otras condiciones.
Los hallazgos son importantes porque las versiones diestras y zurdas, o enantiómeros, de compuestos químicos tienen propiedades químicas idénticas, pero difieren en cómo reaccionan en el cuerpo humano. Desarrollar formas rentables de sintetizar únicamente versiones con un efecto biológico deseado es importante para la química medicinal.
En un estudio publicado en la edición del 11 de octubre de la revista cienciaLos investigadores describen cómo su método de síntesis química puede producir de manera rápida, eficiente y escalable una muestra que es enteramente un enantiómero de un par de moléculas en imagen especular, en lugar de una mezcla de los dos. El nuevo método implica añadir grupos prenilo (moléculas formadas por cinco átomos de carbono) a enonas mediante un catalizador recientemente desarrollado en un paso del proceso de síntesis.
“Agregar un grupo prenilo es la forma en que la naturaleza ensambla estas moléculas, pero ha sido un desafío para los científicos replicarlo con éxito”, dijo el Dr. Filippo Romiti, profesor asistente de química y bioquímica en la Facultad de Ciencias Naturales y Matemáticas de UT Dallas. Un autor correspondiente del estudio.
“La naturaleza es el mejor químico sintético de todos; está muy por delante de nosotros. Esta investigación representa un cambio de paradigma en cómo ahora podemos sintetizar una gran cantidad de moléculas biológicamente activas y probar su actividad terapéutica”, dijo Romiti, quien también es inmunólogo del cáncer y becario del Instituto de Investigación de Texas (CPRIT).
Los compuestos naturales son una fuente importante de posibles nuevos medicamentos, pero debido a que a menudo ocurren en pequeñas cantidades, los científicos y las compañías farmacéuticas deben desarrollar métodos para sintetizar grandes cantidades para realizar pruebas en el laboratorio o fabricar medicamentos.
En su estudio, los investigadores demostraron cómo la incorporación de su nueva reacción química dio como resultado un proceso de síntesis que se completa en unos 15 minutos a temperatura ambiente, lo que es significativamente más eficiente energéticamente que calentar o enfriar el tiempo de reacción.
Romiti colaboró con investigadores del Boston College, la Universidad de Pittsburgh y la Universidad de Estrasburgo en Francia para desarrollar nuevas reacciones químicas. Está involucrado el papel de Romiti en la realización del proceso de síntesis.
Los investigadores desarrollaron su método como parte de un esfuerzo para sintetizar acilfloroglucinol poliprenilado policíclico (PPAP), una clase de más de 400 productos naturales con un amplio espectro de bioactividades que incluyen cáncer, VIH, enfermedad de Alzheimer, depresión, epilepsia y obesidad. .
Romiti y sus colegas demostraron una prueba de concepto al sintetizar ocho enantiómeros de PPAP, incluido el nemorosonol, una sustancia química derivada de una planta brasileña que otros investigadores han demostrado que tiene actividad antibiótica.
“Durante 20 años, hemos sabido que el nemorosonol es antimicrobiano, pero ¿qué enantiómero es el responsable? ¿Es uno o ambos?” dijo Romiti. “Puede ser que una versión tenga esta propiedad, pero la otra no”.
Dr. Romiti y sus colegas, director del Centro Hammon de Investigación en Oncología Terapéutica del UT Southwestern Medical Center. Probaron sus enantiómeros nemorosonales contra líneas celulares de cáncer de pulmón y de mama proporcionadas por John Minna.
“Nuestro enantiómero de nemorosonol tuvo un efecto muy modesto contra líneas celulares cancerosas”, dijo Romiti. “Esto fue muy interesante y sólo podría haberse descubierto si hubiéramos tenido acceso a grandes cantidades de muestras enantioméricas puras para realizar pruebas”.
Romiti dice que se necesitarán más investigaciones para confirmar si un enantiómero de nemorosonol es específicamente antimicrobiano y el otro es anticancerígeno.
Los resultados de la investigación pueden afectar el descubrimiento de fármacos y la medicina traslacional de varias maneras. Además de informar sobre procesos de fabricación de medicamentos escalables y más eficientes, los hallazgos permitirán a los investigadores desarrollar de manera más eficiente análogos de productos naturales, que son versiones optimizadas de productos naturales que son más potentes o selectivas en cuanto a su funcionamiento en el cuerpo.
“Diseñamos este proceso para que sea lo más amigable posible con el sector farmacéutico”, dice Romiti. “Es una nueva herramienta para que químicos y biólogos estudien los 400 nuevos fármacos que podemos fabricar y prueben sus análogos y su actividad biológica. Ahora tenemos acceso a potentes productos naturales que antes no podíamos sintetizar en el laboratorio”.
El próximo paso será aplicar la nueva reacción a la síntesis de otras clases de productos naturales además del PPAP, dijo Romiti. En agosto recibió un premio de investigación Maximizing Investigators de 1,95 millones de dólares para investigadores en etapa inicial del Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales, un componente de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), para continuar su trabajo en esta área.
Además de CPRIT, el estudio recibió el apoyo de la Fundación Nacional de Ciencias y los NIH (2R35GM130395, 2R35GM128779) del coautor correspondiente y profesor de química en la Universidad de Pittsburgh. Dr. Peng Liu y Boyce. contó con el apoyo financiero de Amir Hoveida.