Algunas proteínas del cuerpo humano son fáciles de bloquear con medicamentos; Su estructura tiene un lugar obvio donde puede caber una droga, como la llave de una cerradura. Pero otras proteínas son más difíciles de atacar, ya que no tienen sitios obvios de unión a fármacos.
Para diseñar un fármaco que bloquea una proteína asociada al cáncer, los científicos de Scripps Research se inspiraron en el parálogo o “gemelo” de la proteína. Utilizando métodos innovadores de biología química, los científicos identificaron un sitio farmacológico en el parálogo y luego utilizaron ese conocimiento para identificar fármacos que se unen a un punto similar, pero más difícil de detectar, en su gemelo. Al final, encontraron fármacos que sólo se unían a la proteína de interés y no a su hermana muy similar.
Su método, descrito Naturaleza Química Biología el 18 de septiembre de 2024 y llamado “salto de parámetros” podría descubrir nuevos sitios de unión para medicamentos e informar el desarrollo de fármacos de manera más amplia, ya que aproximadamente la mitad de las proteínas en las células humanas, incluidas muchas involucradas en el cáncer y las enfermedades autoinmunes, son de este tipo. parálogo
“Este enfoque generalmente puede ser útil en casos en los que hay parálogos y se está tratando de encontrar un nuevo medicamento para uno de ellos”, dijo el autor principal Benjamin Cravatt, Ph.D., catedrático Norton B. Gilula de Biología y Química. en Investigación Scripps. . “Poder apuntar a un parálogo sobre el otro es un objetivo importante en el desarrollo de fármacos, ya que los dos parálogos a menudo tienen funciones diferentes”.
Muchos genes se han duplicado a lo largo de la evolución, lo que ha dado lugar a múltiples copias en el genoma humano. En algunos casos, las copias han evolucionado en secuencias ligeramente diferentes entre sí, formando sus correspondientes parálogos de proteínas. Estos parálogos de proteínas tienen una estructura muy similar y, a menudo, tienen funciones redundantes o superpuestas dentro de las células.
En los últimos años, el equipo de investigación de Cravat ha desarrollado un método para desarrollar fármacos que se unen al aminoácido cisteína, un componente proteico con propiedades químicas únicas y altamente reactivas. El método de los científicos aprovecha la cisteína como un sitio óptimo para que el fármaco se adhiera permanentemente a una proteína, a menudo inactivándola. Sin embargo, no todas las proteínas tienen cisteínas disponibles. En el caso de pares parálogos, una proteína puede contener una cisteína farmacológica que la otra no.
“Comenzamos con la idea de que si sabes cómo drogar una proteína, puedes descubrir cómo drogar su parálogo de la misma manera”, dijo Yuanjin Zhang, estudiante graduado de Scripps Research y primer autor del nuevo artículo.
Como caso de prueba, el equipo abordó el par de parámetros conocidos como CCNE1 y CCNE2. Se ha demostrado que ambas proteínas son hiperactivas en los cánceres de mama, ovario y pulmón. Sin embargo, los científicos sospechaban que las dos proteínas desempeñaban funciones ligeramente diferentes. El equipo afirma que bloquear sólo una proteína podría hacer que algunos tratamientos contra el cáncer sean más eficaces.
Sin embargo, ha sido difícil diseñar fármacos dirigidos a las proteínas CCNE1 y CCNE2 para probar esta hipótesis. Cravatt, Zhang y sus colegas sabían que CCNE2 tiene una cisteína farmacológica, mientras que CCNE1 no. Si podían detectar fármacos que se unían al mismo sitio en CCNE1, incluso en ausencia de cisteína, sospechaban que la proteína se desactivaría.
Los científicos primero diseñaron una cisteína en CCNE1, imitando el punto de unión al fármaco que identificaron en CCNE2. Luego utilizaron esta neocisteína para identificar fármacos que se unen a CCNE1. A continuación, examinaron una biblioteca de otros compuestos químicos para determinar su capacidad de competir con ese fármaco uniéndose a CCNE1. El equipo razonó que algunos compuestos que compiten por el mismo espacio se unirían de una manera que no dependiera de la cisteína.
De hecho, Cravatt, Zhang y sus colegas descubrieron múltiples compuestos que podían unirse al mismo sitio en CCNE1 incluso cuando se eliminaba nuevamente la cisteína. Algunos compuestos no se unieron a CCNE2. Algunos tenían la función opuesta: estabilizar la molécula para que pudiera estar más activa de lo normal en lugar de inactiva. Los estudios estructurales revelaron que los compuestos CCNE1 se unen a una bolsa secretora que hasta ahora no se sabía que fuera farmacológica.
El equipo dice que el enfoque resalta la importancia de la detección de drogas de maneras diferentes y creativas.
“Si sólo estuviéramos buscando compuestos con una función específica, no habríamos identificado todas estas moléculas funcionales diferentes, y si solo hubiéramos observado la estructura de CCNE1, no habríamos encontrado este bolsillo de unión en absoluto”. Dijo Zhang.
Se necesita más investigación para descubrir si los nuevos compuestos tienen utilidad potencial en el tratamiento del cáncer u otras enfermedades en las que CCNE1 desempeña un papel. A continuación, los científicos planean aplicar su método de salto de parálogos a otros pares de proteínas importantes para la tumorigénesis.
Además de Cravatt y Zhang, autores del estudio, “Un sitio alostérico de ciclina E-CDK2 mapeado mediante salto de parámetros con sondas covalentes” Estos incluyen a Zhonglin Liu, Sang Jun Wan, Divya Bezwada y Bruno Melillo de Scripps; y Marsha Hirschi, Oleg Brodsky, Eric Johnson, Asako Nagata, Matthew D. Petrosky, Jaimeen D. Majmuder, Sherry Nissen, Todd VanArsdale, Adam M. Gilbert, Matthew M. Hayward, Al E. Stewart y Andrew R. Nager de Pfizer, Inc.
Este trabajo fue apoyado por financiación del Instituto Nacional del Cáncer (R35 CA231991) y Pfizer.