Investigadores de la Universidad de Massachusetts Amherst y la Facultad de Medicina Chan de la UMass han demostrado un nuevo método para combatir el cáncer de páncreas en ratones. Investigación, publicada Medicina traslacional científicaDescribe los efectos sinérgicos de un nuevo sistema de administración de fármacos con nanopartículas para activar una vía inmunitaria en combinación con agentes dirigidos a tumores.
El adenocarcinoma ductal de páncreas (PDAC) es la forma más común de cáncer de páncreas. Con una deprimente tasa de supervivencia a cinco años del 13%, es la tercera causa de muerte por cáncer.
Un desafío importante es el microambiente que rodea al tumor. Este entorno se caracteriza por tejido denso que forma una barrera alrededor del tumor que inhibe la formación de vasos sanguíneos e inhibe la infiltración inmune.
“La administración de fármacos es un gran desafío debido a la arquitectura del microambiente de estos tumores difíciles de tratar”, dijo Pravani Atukorale, profesor asistente de ingeniería biomédica en la UMass Amherst y uno de los autores correspondientes del artículo. Añade que el entorno también inhibe la activación de las células inmunitarias del organismo y su infiltración en los tumores.
“Desafortunadamente, el cáncer de páncreas no responde a la mayoría de las terapias convencionales, como la quimioterapia o incluso la inmunoterapia, que han revolucionado la terapia contra el cáncer en los últimos 10 años”, afirmó Marcus Rossetti, profesor asistente de biología molecular, celular y del cáncer. Facultad de Medicina Umas Chan y otros autores correspondientes.
La investigación anterior de Ruscetti demostró que dos medicamentos contra el cáncer (el inhibidor de MEK trametinib y el inhibidor de CDK4/6 palbociclib, o T/P) pueden promover el desarrollo de vasos sanguíneos, permitiendo una mayor administración de células T (así como de quimioterapia) a los tumores. Sin embargo, el cáncer puede “engañar” al sistema inmunológico haciéndole creer que un tumor es sólo un grupo de células normales y sanas. Debido a que las células T no están activadas, el simple hecho de tener más de ellas no eliminará el cáncer.
Aquí los investigadores quieren implementar su propia estrategia. La primera vía se llama vía del estimulador del gen del interferón (STING). STING detecta infecciones virales en el cuerpo. “Si podemos engañar al sistema inmunológico haciéndole creer que hay una infección de tipo viral, entonces utilizamos una respuesta inmune antitumoral muy fuerte para administrar inmunoterapia tumoral”, explica Atukorale.
Los investigadores querían activar la vía TRL4 porque amplifica los efectos de la activación de STING. Utilizan agonistas, que son sustancias químicas que pueden desencadenar una respuesta biológica; En este caso, la vía inmunoestimuladora. Pero lograr que estos químicos estimulantes del sistema inmunológico atraviesen el microambiente del tumor sigue siendo un desafío.
La solución de los investigadores: encapsular agonistas de STING y TRL4 en un diseño novedoso de nanopartículas a base de lípidos. Las nanopartículas tienen varias ventajas. En primer lugar, los estudios han demostrado que son muy eficaces para administrar agonistas al microambiente tumoral desafiante.
El diseño permite empaquetar ambos agonistas juntos, un desafío ya que estos dos se mezclan tan bien como el aceite y el agua. “Esto garantiza que sean transportados juntos en el torrente sanguíneo, que lleguen juntos a las mismas células diana y sean absorbidos juntos por las mismas células diana”, dijo Atukorale.
“Estamos usando materiales biocompatibles a base de lípidos para encapsular medicamentos que funcionan funcionalmente juntos, pero que no les gusta estar uno al lado del otro, y luego podemos usar capacidades de ingeniería para crear diferentes funcionalidades para dirigirlas hacia donde Tienen que irse”, afirma.
El efecto sinérgico de los dos agonistas y la terapia T/P resultó eficaz: ocho de nueve ratones mostraron necrosis y encogimiento del tumor. “Y tuvimos dos ratones que tuvieron una respuesta completa, lo que significa que los tumores desaparecieron por completo, lo cual es bastante interesante”, dice Russetti. “Nunca habíamos visto eso antes en este modelo”.
Todavía queda trabajo por hacer porque los tumores regresaron después de que los ratones suspendieron el tratamiento, pero Rossetti dice que sigue siendo un paso muy alentador hacia una cura.
“Si se va más allá del cáncer de páncreas a otros tipos de cáncer, se necesita una terapia combinada para atacar el tumor y el sistema inmunológico”, añade. “Es un truco poder hacer eso”. Los tratamientos para los cánceres similares a PDAC de esta investigación incluyen mutaciones de cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de hígado y colangiocarcinoma (cáncer de las vías biliares).
Pravani añade que la naturaleza modular de este diseño permite terapias que pueden personalizarse fácilmente para los pacientes. “Es una especie de plug and play”, dice. “Podemos adaptar proporciones de agonistas, combinaciones de fármacos, moléculas dirigidas, pero esencialmente manteniendo la misma plataforma. Eso es lo que, con suerte, hará que sea traslacional, pero también ajustable por paciente, porque muchas de estas terapias contra el cáncer deben personalizarse”.
Finalmente, señala la solidez de la colaboración entre las dos instituciones de la UMass y dice: “Cuando se tienen habilidades complementarias, pero multidisciplinarias e interdisciplinarias, este tipo de sistema se crea fácilmente”.